Il primo tentativo di trasfusione di sangue fu effettuato sugli animali nel 1665 e poco più tardi fu effettuata una trasfusione dagli animali all'uomo, con esiti negativi. Nei primi anni dell'800, esperimenti sugli animali dimostrarono che era pericoloso lo scambio di sangue tra le specie. Allora fu tentata la trasfusione da uomo a uomo ma, anche in questo caso, molti riceventi morirono.

La trasfusione divenne sicura verso la fine del XIX secolo, quando i dottori Levine e Stetson mischiarono campioni di sangue provenienti da diversi esseri umani e scoprirono la ragione dei precedenti fallimenti: avevano scoperto i gruppi sanguigni umani senza usare gli animali. Il fattore Rhesus (Rh) prese questo nome solo da esperimenti su animali effettuati in seguito alla scoperta avvenuta in un paziente di New York nel 1939. La prima menzione di questo nome (Rhesus: piccola scimmia originaria dell'India) si ha nel 1940, quando un gruppo di vivisettori, ovviamente molto seccati per essere stati battuti al riguardo, produssero un articolo del loro lavoro su una rivista scientifica, ripetendo semplicemente quanto già portato a conoscenza del rapporto clinico del 1939 da Levine e Stetson ("An usual case of intra.group
agglutination", 1939).